1糖尿病及降血糖药物开发 糖尿病是一种常见的危害性很大的内分泌代谢．疾病，以血浆葡萄糖水平增高为特征。由于血液中胰岛素绝对或相对不足，导致血糖过高，出现糖尿，进而引起脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着人们生活水平的提高、生活方式的改变及社会老龄化等因素，糖尿病患者数量大幅增长。糖尿病已被列为继心血管疾病、肿瘤之后的第三大致死性疾病，严重威胁着人类的健康。 糖尿病的治疗一般遵循饮食控制、运动疗法和药物治疗相结合的原则。糖尿病患者所需的营养特点是：1)总能量控制在仅能维持标准的体重水平；2)一定数量的优质蛋白与碳水化合物；3)低脂肪；4)高纤维；5)杜绝能引起血糖波动的低分子糖类；6)高维生素、微量元素与活性物质。 临床治疗糖尿病的药物除胰岛素外，主要是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药删。随着某些饮食有利于控制血糖、改善糖尿病并发症等作用的重新认识，及现有口服降糖药和胰岛素的种种毒副作用，寻找疗效确定、副作用小的抗糖尿病新药，尤其是从天然药物中筛选和研究开发降血糖药物，已引起世界各国的广泛关注。 郭舜民等总结了1990年以来国内外学者在天然降血糖药物的化学、药理和临床应用等方面的研究成果，分析了9大类天然降血糖成分。萜类和三萜皂甙品种多、分布广，主要影响糖代谢；甾体皂甙降糖作用类似于磺酰脲类，作用强；多肽与硫键化合物降糖作用快，活性取决于二硫键；黄酮类品种较多，主要影响B一细胞功能，作用缓慢而持久；多糖类品种最多，作用较强；生物碱和苯丙素酚类品种少，降糖作用显著，可作为胰岛素口服代用品；不饱和脂肪酸显效最慢，作用较强。 2食用菌的降血糖活性 食用菌是一大类具有较高食用及药用价值的高等真菌。我国是食用菌良好的繁衍和滋生地，蕴藏着极其丰富的食用菌物种资源。随着我国大力发展食用菌种植，2007年我国食用菌总产量为1 682万t，占世界总产量的70％以上。 20世纪60年代以来，国内外学者对食用菌的化学成分、药理作用进行了大量的研究，从分子水平证实了食用菌的特殊生物学效应及其药用价值。世界卫生组织(WHO)提出了“一荤一素一菌”的饮食法则，“一菌”即指的食用菌。研究表明，食用菌具有增强机体免疫力、抗肿瘤、抗衰老、抗病毒、降血糖、降血脂等多种生理功能，是一种非常理想的营养健康食品，食用菌已成为开发天然药物资源的新领域。 已被证实具有降血糖作用的食用菌有灵芝、虫草、香菇、银耳、黑木耳、鬼伞、灰树花、丛生金线菌、猴头菇、茶树菇、鲍氏针层孔菌、姬松茸等。 大型真菌中担子菌纲伞菌目伞菌科的许多品种具有降血糖作用，鸡腿菇就是其典型代表。鸡腿菇(Coprinus comatus)学名毛头鬼伞，又名鸡腿蘑、刺蘑菇，日本称之为细裂夜茸。Bailey cJ等研究表明给正常小鼠喂食鸡腿菇子实体粉末，11 d后血糖浓度降低，且腹腔糖耐受量得到改善。鸡腿菇子实体粉末以每千克体重3．6 g给小鼠灌胃10 h后血糖略有下降。研究表明鸡腿菇有温和缓慢地降血糖作用，同时通过调节代谢而影响体重。英国阿斯顿大学报道，鸡腿菇子实体含有治疗糖尿病的有效成分，能降低试验动物血糖。按每千克体重2 g鸡腿菇水提液浓缩物饲喂小鼠，1．5 h后有明显降低血糖浓度的效果。 阮芳铭等研究了灰树花、姬松茸、猴头和毛头鬼伞等4种食用菌子实体粉对正常小鼠及糖尿病小鼠血糖调节的影响，结果表明毛头鬼伞子实体粉和猴头子实体粉可显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖含量。 3食用菌的降血糖成分 3．1多糖 多糖是自然界中含量最丰富的生物聚合物，几乎存在于所有生物中，广泛参与细胞的各种生命活动及生理过程的调节，在生理机能的平衡与稳定过程中也发挥重要作用。真菌多糖存在于真菌的子实体和菌丝体中。真菌菌丝在进行液体发酵时，有些多糖会分泌到胞外形成胞外多糖，有些多糖在胞内形成胞内多糖。真菌多糖主要由葡聚糖、甘露聚糖、杂多糖、多糖肽及糖蛋白等物质组成。 许多食用菌多糖具有良好的降血糖功效。注射虫草多糖CSP-1连续1周后，正常小鼠血糖水平显著降低，高血糖小鼠的血清胰岛素水平显著性升高，这提示CSP-1能刺激胰腺分泌胰岛素及降低胰岛素代谢。Kiho T等给遗传性糖尿病小鼠腹腔注射冬虫夏草菌丝体多糖CS-F30，显示其具有潜在的降糖活性。对正常小鼠给予CS-F30可明显增加肝葡萄糖激酶、己糖激酶和6一磷酸普糖糖激酶的活性，表明CS-F30是通过促进葡萄糖的氧化利用起降血糖作用。冬虫夏草菌丝体多糖CS-F10腹腔注射50 mg/kg，可明显降低链脲佐菌素(sTZ)和肾上腺素诱导的糖尿病小鼠的血糖，增强STZ诱导的糖尿病小鼠肝脏内葡萄糖激酶的活性，减少肝脏葡萄糖的输出。 季晖等研究了虫草菌丝多糖粗制品CHWc的降血糖作用，发现CHWc能降低四氧嘧啶和STZ诱导的糖尿病小鼠的血糖水平。他们推测CHWc对胰岛B一细胞具有一定的保护作用，能使血清胰岛素的含量增加。CHWc经柱层析纯化得到CHWp，CHWp由D一甘露糖、D一半乳糖和D一葡萄糖组成。 季晖等将人工虫草菌丝干粉用乙醇、热水、0．5 m01／L Na2C03溶液提取后，残渣再用1．25 mol／L NaOH溶液室温下提取24 h，离心收集上清液，用HCl中和、对水透析后，加乙醇沉淀，得碱提物CsOH，经分析CsOH为含5种单糖的杂多糖。口服给予csOH在剂量500、250 mg/kg时和腹腔给予CsOH在剂量100、50 mg／kg时对正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病模型小鼠和STZ糖尿病模型小鼠均有显著的降血糖作用，且呈现一定的量效关系。他们推测CsOH对胰岛B一细胞具有一定的保护作用。 巫光宏等分别用虎奶菇菌核水提多糖(W-HNP)、碱提多糖(A-HNP)按每千克体质量200、100 mg灌胃给药，结果表明W-HNP、A-HNP对四氧嘧啶糖尿病模型小鼠具有较好的降血糖效果，尤其是A-HNP并不降低正常小鼠的血糖。W-HNP、A-HNP多糖通过增强小鼠的免疫功能，抵抗四氧嘧啶的损伤，从而保护胰岛的功能；同时调节动物体内与葡萄糖代谢相关酶的活性，使血糖下降。故W-HNP、A-HNP是安全有效降血糖的生物效应调节剂。 Yuan等发现黑木耳(Auricularia auricular-iudae )的水溶性多糖FA是通过减缓对碳水化合物的吸收而起降血糖功效的。这表现为给予多糖FA的小鼠进食后，血糖水平和胰岛素水平明显下降，肝糖原明显升高。多糖FA溶于水时比纤维素更黏稠，用FA代替纤维素喂食小鼠时，会导致肠胃内容物的黏性增大，从而改变胃的运动，降低胃的排空率，减缓对碳水化合物的吸收。 香菇多糖(Lentinan)对试验性高血糖小鼠有明显的降低血糖、改善糖耐量、增加体内肝糖原的作用，其作用有时效性和剂量效应，而且其降血糖的效果与临床上经常使用的降糖药物盐酸二甲双胍差异无统计学意义。 Hikino等由灵芝子实体分离得到降糖活性多糖Ganoderan A和B，对正常和四氧嘧啶诱发高血糖小鼠均有明显的降糖活性。 Hu等研究发现，食用菌侧耳属金顶侧耳(Pieurotus citrinopileatus)水溶性多糖能降低STZ诱导小鼠的高血糖的44％。 多糖抗糖尿病可能通过以下几条途径发挥作用：1)通过调节相关酶的活性，改善糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱，促进肝糖元合成或抑制肝糖元、肌糖原分解，抑制糖异生。多糖可以与细胞膜上特定受体结合，通过第二信使cAMP将信息传至线粒体，提高糖代谢酶系的活性，加速糖的氧化分解；2)阻止糖在肠道内的吸收，增强组织细胞对糖的利用；3)清除自由基，抑制脂质过氧化，增强p细胞功能；4)提高迟发型超敏反应(DTH)，调节T细胞亚群功能，恢复免疫系统功能，保护p细胞，并可通过不同途径发挥降血糖作用。多糖可以用于糖尿病的治疗或辅助治疗中，无毒副作用，安全性高。 3．2蛋白质 据测定，菌类所含蛋白质约占干重的30％～45％．特别是食用菌中所含的蛋白质在内消化率可达80％，因此食用菌是人类理想的蛋白质来源。食用菌不仅蛋白质总量高，而且组成蛋白质的氨基酸种类也十分齐全，尤其是人类必需的8种氨基酸，几乎都可以在食用菌中找到。很早就已认为糖尿病人需要更多的蛋白质，因为未加控制的糖尿病人的蛋白质易被过度降解，在他们的尿中有过多的来源于蛋白质的含氮化合物。对食用菌中的蛋白质及多肽是否具有直接的降血糖作用鲜见报道。 3．3膳食纤维 膳食纤维摄人量太少是西方人糖尿病发病率高的一个重要原因。增加膳食纤维的含量可改善末梢组织对胰岛素的感受性，降低对胰岛素的要求，从而达到调节糖尿病人的血糖水平。大量的研究表明，可溶性纤维在降低葡萄糖耐受试验期间和就餐后血液葡萄糖水平是有效的，但对不溶性纤维在降低血糖水平方面的研究结果不甚一致。另外增加纤维摄人量可有效地降低血清胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)值，并使高密度脂蛋白(HDL)值上升，这些功效对糖尿病人也是非常有利的。食用菌富含膳食纤维。根据研究结果，香菇在提取了蛋白、水溶多糖、碱溶多糖等成分后，残余物可用来制备膳食纤维，含量达27．5％。 4展望 部分食用菌降血糖效果明显，作用温和，无明显的毒副作用，并且有预防和治疗糖尿病的作用，是天然的降血糖物质。食用菌降糖成分的研究主要集中在多糖方面，对蛋白质及多肽、醇提物、纤维等成分的降糖作用鲜有报道，但在其他中药制剂的降糖成分中涉及较多。因此，对食用菌中的生物活性成分进行分离提取，筛选出具有降糖作用的主要成分，然后对其降糖机理及构效关系进行研究，是开发食用菌降血糖功能性食品的有效途径。