研究前沿 食药用蘑菇对乳腺癌的抗癌潜力
根据GLOBOCAN 2020数据，乳腺癌(BC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年有230万新病例。预测表明，到2030年，全球诊断的新病例数将达到270万，而死亡人数将达到90万(全球癌症观察站:癌症明天，2023年4月29日访问，可在线获取:https://gco.iarc.fr/tomorrow)。此外，乳腺癌的发病率预计将进一步增加，特别是在低收入和中等收入国家。
根据雌激素、黄体酮和人表皮生长因子2 (ERBB2，也称为HER2)受体分子标记的存在与否，乳腺癌分为三种主要亚型：激素受体阳性/HER2阴性(70%的患者)、HER2阳性(15-20%)和三阴性(TNBC，即缺乏所有三种标准分子标记的肿瘤，15%)。
根据世界卫生组织(WHO)，酒精、高度加工的肉类消费和过量摄入饱和脂肪可能会增加胃肠道肿瘤和BC的风险。超加工食品富含钠、脂肪和糖，易导致肥胖，被认为是BC的另一个危险因素。据观察，饮食中超加工食品每增加10%，患BC的风险就会增加11%。相反，富含蔬菜、水果、豆类、全谷物和瘦肉蛋白的饮食与降低BC的风险相关。一般来说，饮食中含有大量的ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）、维生素D、纤维、叶酸和植物雌激素可能有助于预防BC。此外，建议减少n-6 PUFA和饱和脂肪的摄入量。
常规治疗方法对乳腺癌的治疗效果依然有限。特别是三阴性乳腺癌仍然是无法治疗的，与其他肿瘤一样，乳腺癌细胞可能会发生获得性耐药性，这会降低肿瘤对传统治疗的反应。此外，这些治疗可能会导致严重的不良反应，如骨髓抑制、胃肠道疾病、出血性膀胱炎、脱发以及心脏和神经毒性，从而限制患者的生活质量。
近年来，常规治疗的不良影响，以及传统医学方法获得的不良结果，突出了对替代治疗策略的需求。在这种背景下，食/药用蘑菇不仅作为新的营养药品的来源，而且作为一种可能的补充和替代药物出现，作为传统化疗或放疗的辅助治疗，显示出有趣的结果，增强其效力或减少其副作用，从而改善患者的生活质量。
蘑菇的抗肿瘤作用主要与它们调节免疫系统的能力有关，这要归功于它们在葡聚糖、倍半萜、糖蛋白或肽/蛋白质结合多糖中的含量。这些天然蘑菇化合物中的一些物质已证明对癌症细胞中异常激活的信号通路具有特异性活性，并已证明对参与细胞增殖、存活和血管生成的特定分子靶点具有负向调节作用。蘑菇的潜在治疗作用已经在临床前和临床水平上进行了研究。近年来发表的几篇有质量的综述总结了蘑菇和蘑菇提取物对人类疾病的影响。
本综述旨在总结食药用蘑菇在体外和体内的作用，这些蘑菇已被研究其对癌症的直接或间接活性。特别考虑了以下蘑菇：双孢蘑菇、牛樟芝、冬虫夏草、蛹虫草、云芝、灵芝、灰树花、香菇、平菇。本文还报告了对食用蘑菇饮食消费与乳腺癌风险之间关系的见解，以及重点关注真菌提取物对乳腺癌患者影响的临床研究和荟萃分析的结果。
图1. 本综述中阐述的对癌症有活性的食药用蘑菇
食药用蘑菇中的生物活性化合物及其作用机制
蘑菇的生物活性与几种生物活性化合物有关，包括真菌细胞壁的结构成分多糖。多糖已被证明具有抗肿瘤、免疫调节、抗氧化、抗炎、抗菌和抗糖尿病活性。然而，特定的化学特征，如分支的加权程度、主链连接、侧链单元和组成单糖的类型，可以影响这些生物活性的类型和调节。α-和β-葡聚糖是最丰富的多糖，而其他聚糖，如杂聚糖、肽聚糖和多糖-蛋白复合物，也发挥重要的生物活性。
蘑菇富含具有细胞毒性和抗癌特性的蛋白质。其中一些以其特性和显著的免疫调节作用而闻名。这些蛋白被认为是真菌免疫调节蛋白(FIPs)，其作用机制可以是多种多样的。蛋白质还包括凝集素，它以高特异性与单糖和寡糖可逆结合，识别细胞表面的各种碳水化合物和蛋白聚糖并与之相互作用。它们参与许多生物活动，如先天免疫和细胞间相互作用，其免疫调节机制因每种化合物的来源而异。它们还具有免疫调节、抗肿瘤和抗增殖的特性。
其他在蘑菇的生物活性中起关键作用的化合物有萜烯、醌、三酰基、异黄酮、儿茶酚和类固醇。其他显示出有趣生物活性的真菌代谢物有酚类化合物、具有不同作用机制的抗氧化剂(除氧、金属失活、自由基抑制、过氧化物酶分解)、漆酶(含铜氧化酶)和脂肪酸等。
过去认为，高分子量化合物(如多糖和糖蛋白)通过激活免疫应答发挥抗肿瘤活性，而低分子量化合物被认为直接调节与癌症发生、进展和生存相关的信号转导途径。然而，有证据表明某些多糖对肿瘤细胞有直接作用。蘑菇来源的多糖对几种转移细胞具有有效的抗肿瘤活性。此外，当与化疗联合使用时，它们的活性会增加。许多蘑菇种类都能产生具有抑制癌症活性的化合物。除具有免疫调节作用外，这些化合物还具有血管生成、抗有丝剂、有丝激酶、活性氧诱导剂和拓扑异构酶等抗癌作用。 食药用蘑菇与乳腺癌的关系
如前所述，已经研究了几种食/药用蘑菇对乳腺癌的潜在抗肿瘤作用，饮食中添加蘑菇已被证明可以预防癌症。此外，饮食中食用蘑菇与降低乳腺癌风险有关。
本研究阐述了一些对 BC 具有抑制作用的食/药用蘑菇及其可能的作用机制。表1总结了所涉及的蘑菇中所含的主要生物活性成分及其可能的抗癌机制，而图2报告了所讨论的蘑菇对TNBC的抗癌作用所涉及的机制的简化方案。
图 2. 所讨论的蘑菇对乳腺癌影响的机制的简化方案（双孢蘑菇，AB；牛樟芝，AC；冬虫夏草和蛹虫草，CSM；云芝，CV；灵芝，GL；灰树花，GF；香菇，LE；平菇，PO）
表 1. 所讨论的蘑菇的主要生物活性成分以及体外和体内（在动物模型中）抗乳腺癌作用以及这些作用所涉及的机制的总结。
膳食中食用蘑菇与乳腺癌风险的研究
对大量人群进行的长期纵向研究表明，饮食中食用蘑菇对生存有积极的影响。在美国，对第三次全国健康和营养检查调查 (NHANES III) 框架内的 15,546 名参与者进行的 Cox 比例风险回归分析（平均跨度为 19 年）显示，在饮食中经常食用蘑菇的受试者总体死亡率的风险比 (HR)较低（根据人口因素、生活方式和整体饮食质量调整后的 HR，0.84；95% CI，0.73 至 0.98）。此外，每天食用一份蘑菇代替每天一份加工肉或红肉，可将全因死亡风险降低至 65%（HR，0.65；95% CI，0.5 至 0.84）。然而，当对病因特异性死亡率进行分析时，“癌症”（HR，0.77；95%CI，0.5至1.19）以及其他主要死亡原因（如心血管疾病或糖尿病）的危险比没有达到统计学显著性。
2014 年对八项病例对照研究和两项队列研究（6890 例癌症病例）进行的剂量反应荟萃分析表明，食用蘑菇可能与乳腺癌 (BC) 风险呈负相关。特别是，每天膳食中蘑菇摄入量每增加1克，罹患 BC 的风险似乎就会降低 3%（风险比 (RR)，0.97；95% CI，0.96 至 0.98）。绝经后女性的 RR 下降至 0.94（95% CI，0.91 至 0.97），但在绝经前患者中失去统计学意义（RR，0.96；95% CI，0.91 至 1.00）。
有关乳腺癌的数据得到了最近对 17 项观察性研究（6 项队列研究和 11 项病例对照研究）（包括 19,732 例癌症病例）的荟萃分析的证实。分析表明，食用蘑菇可显着降低“任何癌症”的风险（RR，0.66；95% CI：0.55 至 0.78）。有趣的是，癌症亚组分析表明，乳腺癌是荟萃分析显着性的主要贡献者。事实上，与对照组相比，蘑菇消费者的乳腺癌相对风险低 35%（RR，0.65；95% CI，0.52 至 0.81），而前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌和结直肠癌的风险比没有统计学意义，因此表明蘑菇对乳腺癌具有特定活性。
讨论
食/药用蘑菇因其营养和保健特性而在亚洲国家广泛使用，最近在欧洲也很受欢迎。具体来说，一些流行病学研究表明，摄入蘑菇可以预防癌症，特别是胃肠道癌和乳腺癌。此外，蘑菇已被用作不同类型癌症的治疗剂，包括乳腺癌。
现有证据表明，蘑菇可能含有可用于预防和治疗癌症以及刺激和恢复免疫功能的化合物。迄今为止，基于肿瘤细胞系或动物模型的实验报告的结果已经部分阐明了蘑菇抗癌活性的分子机制。尽管临床前研究提供了大量关于蘑菇生物活性化合物在分子和细胞水平上的功效的高质量数据，但有关这些化合物在临床实践中转化潜力的信息仍然不足。
表2更新和总结了所讨论的蘑菇的研究现状，以更好地了解与其对BC影响相关的机制。充分有力的对照试验将极大地扩展我们对这种有趣且有前途的新药物来源的了解。
表 2. 所讨论的蘑菇与其乳腺癌特性相关的得分（*** 超过 5 项研究；** 3-5 项研究；* 1-2 项研究；- 无研究）
